Еще раз о наболевшем… Препараты, противопоказанные при миастении

Всем известно понятие ятрогенных заболеваний. Но меньше всего мы подозреваем себя в качестве этиопатогенетического фактора. В каких случаях лечащий врач может стать причиной обострения?

Наталья Ивановна Щербакова

Д.м.н., старший научный сотрудник научно- консультативного отделения с лабораторией нейроурологии ФГБНУ НЦ «Научный центр неврологии».

 

В патогенезе миастении ведущую роль играют аутоиммунные механизмы, на­правленные против ацетилхолинового рецептора (АХР) поперечно­полосатых мышц (80–90 % случаев). При так назы­ваемой серонегативной форме миастении, когда нет антител к АХР, выявляются антитела к специфической мышечной тирозинкиназе (MuSK, в 40 % случаев) или к липопротеиновому рецептору низ­кой плотности (Lrp4, в 9 % случаев). Пока­зано, что пусковым механизмом при миа­стении кроме аутоиммунных могут быть и неиммунные факторы, которые по­ средством каскада патологических реак­ций запускают аутоиммунные процессы.

Среди причин, запускающих миастени­ческий процесс, описан целый ряд ле­карственных препаратов, непосредст­венно или опосредованно отрицательно влияющих на нервно­мышечную пере­дачу (НМП). Многие из этих препаратов обладают иммуномодулирующими и им­муногенным потенциалом. В литературе описаны случаи дебюта миастении и развития миастенических кризов (МК) после внутривенного введения йодсодер­жащих контрастных веществ и даже бо­тулинического токсина типа А.

Транк­вилизаторы бензодиазепинового ряда вызывают центральный миорелаксиру­ющий эффект, имея участки связывания на ГАМК­ергических рецепторах. Ней­ролептики могут изменять иммунный ответ, блокируя взаимодействие серото­нина и дофамина с рецепторами. Кураре­подобные миорелаксанты (D­тубокурарин, ардуан) экранируют участки связывания ацетилхолина (АХ) на АХР. Схожим эф­фектом обладают такие антибиотики, как аминогликозиды, которые нарушают выделение медиатора АХ, блокируя по­ тенциал­зависимые кальциевые каналы пресинаптической терминали аксона. Купренил (D­пеницилламин) стимули­рует продукцию антител к АХР и приво­дит к развитию синдрома, клинически не отличимого от миастении.

В последние годы получены новые доказательства регуляции иммунного ответа и клиниче­ского течения миастении метимазолом у пациентов с сопутствующей гипер­функцией щитовидной железы. Препараты магния подавляют высвобождение АХ из терминалей аксонов; последствия их негативного действия на НМП ряд ис­следователей сопоставляют с эффектом кураре. Достоверность этих наблюдений проверена многочисленными экспери­ментами и многолетним клиническим опытом.

Во всех доступных руководствах по миа­стении имеются разделы с перечнем пре­паратов, назначение которых катего­рически исключается при подозрении на наличие у пациента патологии НМП. Несмотря на это продолжают встречать­ ся случаи развития ятрогенной миасте­нии. Обескураживают сообщения и реко­мендации о введении магнезии в период обострения миастении с целью коррек­ции гипомагниемии, что приводит к раз­витию МК. Самое удивительное, что раз­витие угрожающего жизни состояния не останавливает врача, который уве­ренно вводит магнезию повторно и, ко­нечно, получает очередной МК.

В этой связи представляется актуальным вновь обратиться к проблеме профилак­тики назначения препаратов, противо­показанных при миастении, и продемон­стрировать их потенциальную опасность даже для клинически здоровых людей. В качестве иллюстрации приводим опи­сание нескольких случаев дебюта миа­стении, спровоцированного применени­ем одного из лекарственных средств.

Клинический пример №1

Пациент­ ка Г., 1987 г. р., с 2010 г. наблюдается и получает лечение по поводу болезни Вильсона — Коновалова, с февраля 2011 г. получала D­-пеницилламин (купренил) в дозе 1,25 г сут, в июле 2011 г. к лече­нию добавлен сульфат цинка (Цинкте­ рал) внутрь 620 мг / сут. На фоне лечения пациентка отметила динамичный птоз слева и двоение, которое усиливалось при нагрузке. Все эти симптомы не укла­дывались в типичную картину гепато­лентикулярной дегенерации, что послу­жило основанием заподозрить развитие синаптического дефекта, спровоциро­ванного приемом D-­пеницилламина. При осмотре выявлен динамичный птоз слева, асимметричный наружный офтальмопарез и соответственно диплопия. Сила мимической и скелетной мускулатуры — 5 баллов, бульбарных нарушений нет. Тонус мышц повышен по пластическому типу. Походка шаткая, неустойчивая, стремительная, «от опоры к опоре» с тре­мором конечностей. При ритмической сти­муляции круговой мышцы глаза и дель­товидной мышцы нарушений НМП не выявлено. Через 40 мин после введе­ния раствора прозерина 0,05 % — 2,0 мл уменьшился птоз и диплопия.

На основании полученных данных, от­сутствия изменения тимуса при компью­терной томографии (КТ) средостения, поставлен сопутствующий диагноз — глазная форма миастении, спровоци­рованная приемом D­-пеницилламина.

Назначена симптоматическая терапия калимином. Отмена препарата не приве­ла к регрессу глазодвигательного син­дрома, и к началу 2012 г. потребность в калимине сохранялась на прежнем уровне (180 мг / сут — 3 таблетки).

При уточнении анамнеза выяснилось, что в 2004 г., за четыре года до дебюта болезни Вильсона — Коновалова, па­циентка наблюдалась у эндокринолога с тяжелым тиреотоксикозом и четыре года принимала тиамазол (мерказолил). По мере достижения эутиреоид­ного состояния препарат был постепенно отменен. Эта деталь анамнеза указыва­ла на неблагополучие аутоиммунного статуса, что позволило предположить неслучайность развития миастении на фоне приема D­-пеницилламина, ко­торый в представленном случае, несо­мненно, выступил в роли триггера си­наптического дефекта.

Клинический пример №2

Пациент К., 1951 г. р., в мае 2016 г. появился динамичный птоз справа, через месяц развился птоз слева. При сборе анамнеза выяснилось, что в 2015 г. по поводу от­ крытоугольной глаукомы назначены глазные капли «Офтантимолол». Учи­тывая совпадение активного применения капель с описанными выше жалобами, пациент вновь обратился к офтальмоло­гу, который отменил капли в июле 2016 г. Однако глазные симптомы про­должали не только нарастать, но к ним присоединилась слабость жевательных мышц.

При осмотре: двусторонний динамич­ ный асимметричный птоз, офтальмопа­ рез справа и слева. Слабость мимических мышц — 1–2 балла, слабость бульбарных мышц и мышц конечностей. Через 40 мин после введения 0,05 % — 2,0 мл прозери­на подкожно наступила положительная реакция с неполным восстановлением силы мышц бульбарного отдела и коне­чностей, уменьшением слабости окуляр­ной мускулатуры. Ритмическая стимуля­ция 3 имп / с выявила нарушения НМП миастенического типа в круговой мышце глаза и в дельтовидной мышце с декре­ментом М­ответа 42 и 30 % соответствен­но, обратимым при введении прозерина. В сыворотке крови выявлено повыше­ние титра АТ к АХР до 10,6 нмоль / л (норма < 0,5). КТ средостения — без па­тологии.

В рассматриваемом случае очевидна связь миастении с продолжительным (11 мес) применением бета­блокаторов (β­АБ), содержащихся в глазных каплях. Спровоцированная аутоиммунная миа­стения дебютировала офтальмопарезом с быстрым переходом в генерализован­ную форму с вовлечением кранио­буль­барной мускулатуры, что потребовало назначения глюкокортикоидов (ГК).

Клинический пример №3

Пациент­ка В., 1925 г. р., с многолетним анамне­зом неконтролируемой гипертонической болезни без клинических признаков миа­стении. В августе 2005 г. по поводу повы­шения артериального давления до 200 / 100 мм рт. ст. бригадой скорой помощи внутривенно введено 5,0 мл 25 %­ного раствора сульфата магния. Сразу после инъекции у пациентки развился птоз ле­вого века, в течение 2 недель присоединились динамичное двоение, слабость скелетных мышц, утомляемость при же­вании твердой пищи, с развитием буль­барного синдрома. В течение 2 месяца из­ за нарушения глотания потеряла в весе более 5 кг.

Исследование путем электромиографии (ЭМГ) выявило типичные для миасте­нии нарушения НМП в круговой мышце глаза и двубрюшной мышце, обратимые на фоне введения прозерина. При КТ ор­ганов средостения выявлено образова­ние переднего средостения — вероятно, гиперплазированная вилочковая железа (тимома). Медикаментозная ремиссия была достигнута при назначении ГК-­те­рапией в течение 2 месяцев.

Заключительный диагноз после длитель­ного наблюдения: генерализованная миа­стения с бульбарными нарушениями, с поздним дебютом (80 лет). «Молние­носное» начало заболевания, спровоци­рованное введением сульфата магния. Неуточненное образование переднего средостения без признаков роста на про­тяжении 5 лет последующего наблюде­ния по данным ежегодной КТ. Гиперто­ническая болезнь.

В данном случае в качестве триггера миастении выступил единственный эпизод внутривенного введения сульфата магния.

Сегодня известно более 40 лекарственных препаратов, ухудшающих НМП, вызыва­ющих обострение миастении и способных спровоцировать ухудшение скрытого синаптического дефекта у клинически здоровых людей, выступая в качестве триггера аутоиммунной миастении.

Развитие миастении на фоне примене­ния D­-пеницилламина по поводу ревма­тоидного артрита и болезни Вильсона — Коновалова впервые описано в 1975 г. D­-пеницилламин (купренил), препарат с комплексообразующим и иммуносу­прессивным действием, может вызывать такие осложнения, как полимиозит, не­фрит, системную красную волчанку, пемфигус и склеродермию, клинически неотличимые от спорадических случаев.

Частота миастении, индуцированной приемом D-­пеницилламина, колеблется от 1 до 7 % и чаще встречается у пациен­тов, получающих препарат по поводу ревматоидного артрита. Миастения, индуцированная D­-пеницилламином, также не отличается от аутоиммунной миасте­нии по клиническим, иммунологическим и ЭМГ-признакам. Симптомы миастении обычно развиваются через 2–12 месяцев после начала лечения D­-пеницилламином и регрессируют бесследно через 2–6 месяцев после его отмены. Спровоцированное купренилом нарушение НМП обычно не требует длительной медикаментозной коррекции. Через год после отмены D-­пеницалламина симптомы миастении полностью регрессируют у 70 % пациен­тов, титр антитела (АТ) к АХР нормали­зуется, а при ЭМГ-исследовании нет нарушений НМП. Механизм развития миастении на фоне лечения D­-пеницал­ламином до конца не изучен. Отсрочен­ное начало симптомов, а также повыше­ние титра АТ к АХР свидетельствуют в пользу запуска дополнительного ауто­иммунного процесса.

Описаны случаи ухудшения миастении на фоне лечения разными представите­ лями группы β­АБ. Точный механизм такого влияния не известен. В экспери­ментах на крысах показан дозозависи­мый блокирующий эффект лабеталола, атенолола, метопролола, надолола, про­ пранолола и тимолола как на пре­, так и на постсинаптическом уровне.

Риск обострения миастении увеличивается с про­должительностью приема β­АБ. В лите­ратуре описаны случаи обострения миа­стении при местном применении глазных капель «Офтан Тимолол». В на­шем случае длительное (11 месяцев) приме­нение глазных капель тимолола спрово­цировало дебют глазной миастении, которая, несмотря на отмену препарата, прогрессировала с нарастанием офталь­мопареза и вовлечением бульбарной и мимической мускулатуры. Несмотря на это некоторые авторы считают назначение β­АБ при миастении абсолютно безопасным. Наш опыт позволяет не со­гласиться с этим и рекомендовать прово­дить терапию β­АБ с осторожностью и, тем более, не назначать препараты в слу­чаях прогрессирования или обострения миастении. Препараты, содержащие β-АБ, следует считать условно допустимыми в период стойкой компенсации миастении.

«Старо как мир», что назначение маг­незии категорически противопоказано при миастении. В 1976 г. описан случай обострения после введения сульфата магния для лечения преэклампсии у па­циентки с миастенией. Основной меха­низм действия ионов магния на НМП заключается в блокировании входа ионов кальция в терминаль аксона и нару­шении выделения АХ в синаптическую щель. Кроме того, магний обладает пост­ синаптическим кураре­подобным дейст­вием и способностью повышать актив­ность ацетилхолинестеразы, уменьшая вероятность контакта АХ с рецептором концевой пластинки синапса. В описы­ваемом нами случае миастения дебюти­ровала сразу после внутривенного введе­ния сульфата магния. С учетом того, что для магния не описано аутоиммунного механизма, в данном случае, скорее все­ го, имеет место демаскирование скрыто­го синаптического дефекта.

Аналогичный случай описан Bashuk и Krendel в 1990 г.: у 19­-летней женщи­ны через 45 мин после родов повысилось артериальное давление, по поводу чего назначены повторные введения сульфа­та магния. Каждая последующая инъек­ция вызывала все более выраженную слабость вплоть до тетраплегии после 5­-й инъекции. При ЭМГ исследовании выявлен декремент М­ответа и сделан вывод о дебюте миастении. В дальней­шем сила мышц у пациентки восстано­вилась, декремент не выявлялся, но со­хранялся джиттер-феномен и оставался повышенным титр АТ к АХР.

Исследования пациентов с миастенией и миастеническим синдромом Ламберта­ Итона (МСЛИ) показали чрезвычайную чувствительности пациентов к введению сульфата магния даже в условиях нор­мальной или пониженной концентрации этого иона в крови. В конечном итоге было обоснованы рекомендации не вво­дить препараты магния пациентам с установленным диагнозом миастении или МСЛИ. Поэтому невозможно оста­вить без внимания описание случая раз­вития повторных МК после введения сульфата магния пациентке с известным диагнозом миастении в период обостре­ния с целью коррекции гипомагниемии.

Наличие антител к рецептору тиреотроп­ных гормонов (ТТГ), с выработкой кото­рых связывают гиперпродукцию ТТГ, считается специфическим маркером диф­фузного токсического зоба (ДТЗ). При тиреотоксикозе отмечаются лимфоцитарная инфильтрация щитовидной железы и по­явление в периферической крови активи­рованных Т­-лимфоцитов. Однако ни один из известных механизмов не объясняет полностью потери аутотолерантности к бел­кам щитовидной железы. Частота тирео­токсикоза среди пациентов с миастенией, по данным литературных источников, до­стигает 17,5%. Точный механизм сочета­ния миастении и гипертиреоза не ясен, хотя имеются данные о том, что часто эти пациенты — носители гена HLA DQ3.

Применяемые для лечения тиреотокси­коза производные имидазола в желудоч­но-­кишечном тракте полностью конвер­тируются в тиамазол, который помимо тиреостатического действия обладает иммуномодулирующим свойством. Стано­вится ли тиреостатическая терапия триг­гером нового аутоиммунного заболевания или раскрывает латентные процессы, до конца не ясно. С учетом тяжелых по­бочных эффектов тиреостатическую те­рапию не рекомендуют проводить более 1–1,5 лет. Развитие миастении в клини­ческом примере No 1 на фоне приема ку­пренила, возможно, дополнительно было предопределено длительным (четыре года!) приемом мерказолила.

В случаях лечения пациентов с ДТЗ, эн­докринной офтальмопатией, имеющих сходные с миастенией жалобы, требуют­ ся осмотр невролога и, при необходимо­сти, проведение ЭМГ тестирования.

Перечень основных лекарственных пре­паратов, провоцирующих обострения миастении, приводится в таблице.

Автор публикации

не в сети 19 часов

Редакция

Комментарии: 0Публикации: 608Регистрация: 11-07-2017

Добавить комментарий

Авторизация
*
*
Регистрация
*
*
*
Генерация пароля