Практика антикоагулянтов. Проблема выбора антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике

В обоновленных рекомендациях по диагностике и ведению пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) Европейского кардиологического общества 2016 г. прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК) «обошли на повороте» антагонистов витамина К (АВК) и получили преимущество при первичном назначении для профилактики тромбоэмболических осложнений. Однако никаких указаний по выбору препарата (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) внутри группы ППОАК в данном документе не отражено, да и вероятность того, что в ближайшее время такие рекомендации появятся очень мала.

Анастасия Андреевна Соколова

К.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии No1 лечебного факультета, зам. директора
по образовательной деятельности Института персонализированной медицины ФГБОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

 

 

Что же делать практикующему врачу? Как сделать свой выбор в пользу того или иного препарата? Что брать за основу при выборе препарата?

К сожалению, большая часть имеющихся данных по применению ППОАК — это результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых они сравнивались только с варфарином, но не между собой. Внутригруппового прямого сравнения ППОАК не проводилось и, вероятнее всего, никогда не будет. Поэтому для определения «лидера направления» (если такой вообще может быть) мы имеем право использовать только косвенные данные, отражающие общую тенденцию, но не дающие однозначного ответа на вопрос.

В то же время, за прошедшие 5 лет нако- плен достаточно большой опыт применения новых препаратов, что позволяет проводить широкомасштабные ретроспективные исследования эффективности и безопасности ППОАК в реальной практике. Такие данные обладают меньшим уровнем доказательности, но зато дают представление о том, что происходит в «боевых», приближенных к реальным, условиях, а не в слишком «идеальных» зачастую рамках РКИ.

Реальная клиническая практика по результатам ретроспективного исследования, основанного на анализе данных страховой программы Medicare (США)

Данные страховой программы Medicare послужили основой для проведения ретроспективного исследования 2 наиболее часто назначаемых ППОАК: дабигатрана и ривароксабана. Анализировались данные о пациентах с ноября 2011 г. по июль 2014 г.: было включено почти 118 тыс. пациентов с общей продолжительностью наблюдения более 35 тыс. пациенто-лет, из которых 15 500 человеко-лет пришлось на дабигатран и 20 200 — на ривароксабан.

С учетом особенностей страховки (более 80% пациентов были пациентами с ФП старше 65 лет) в исследование включалась именно эта возрастная группа. В анализ включались пациенты, ранее не принимавшие АВК и получавшие прямые пероральные антикоагулянты в стандартных, не сниженных дозах (150 мг 2 раза в сутки — для дабигатра- на, 20 мг 1 раз в сутки — для ривароксабана). Перед анализом конечных точек исходные данные были специальным образом сбалансированы с учетом клинических характеристик пациентов (проведена так называемая статистическая «псевдорандомизация»).

Данный метод позволяет в значительной степени компенсировать недостатки ретроспективных исследований: отсутствие случайного выбора препарата и не всегда совпадающие исходные характеристики пациентов. Из анализа исключались пациенты с терминальной стадией хронической почечной болезни (ХПБ) и альтернативными причинами назначения антикоагулянтов (протезированный механический клапан, тромбоз глубоких вен или ортопедические операции). В качестве первичной конечной точки использовались тромбоэмболический инсульт, внутричерепное кровотечение, большое кровотечение любой локализации, а также смерть пациента. В качестве вторичных конечных точек рассматривались госпитализация пациента по поводу кровотечения любой локализации и инфаркт миокарда.

При сравнении 2 препаратов по эффективности профилактики инсультов достоверных различий получено не было (7,7 инсультов на 1000 пациенто-лет в группе ривароксабана и 9,7 случаев в группе дабигатрана; различия недостоверны).

По числу геморрагических осложнений дабигатран оказался достоверно безопаснее ривароксабана по всем конечным точкам. Так, у пациентов, принимавших дабигатран, частота развития внутричерепных кровотечений составила 3,7 случая на 1000 пациенто-лет приема препарата, в то время как у пациентов на ривароксабане внутричерепные кровотечения на 65% чаще — в 5,7 случаев на 1000 пациенто-лет [отношение шансов (ОШ) — 1,65; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) — 1,20–2,26]. Аналогичные результаты получены и по частоте всех больших экстракраниальных кровотечений: частота для дабигатрана составила 26,6 на 1000 пациенто-лет, для ривароксабана — 39,4 на 1000 пациенто-лет (ОШ 1,47; ДИ 1,31– 1,66). При этом большая часть из числа этих кровотечений были желудочно-кишечными, и по ним также достоверно безопаснее (на 39%) оказался дабигатран (ОШ 1,39; ДИ 1,22–1,58).

Реальная клиническая практика по результатам ретроспективного исследования, основанного на анализе данных страховой программы Medicare и базы данных Truven Marketscan (G. Lip et al.)

Исследование проводилось на основе изучения базы данных Truven MarketScan и включало 29 338 пациентов с неклапанной ФП, которым была впервые назначена антикоагулянтная терапия в период с 1 января по 31 декабря 2013 г. Средний период наблюдения составил 1 год. Из всей когорты пациентов 2402 (8,19%) получали апиксабан, 4173 (14,22%) — дабигатран, 10 050 (34,26%) — ривароксабан и 12 713 (43,33%) — варфарин.

Пациенты в группе варфарина были старше, с более высоким исходным средним баллом по шкале CHA2DS2-VASc; затем следовали пациенты, получавшие апиксабан, ривароксабан и дабигатран. ОШ получить кровотечение было приведено в соответствие с демографическими и клиническими характеристиками пациентов.

В данном ретроспективном исследовании оказалось, что у пациентов, получавших апиксабан, риск больших кровотечений был в 2,2 раза меньше, чем при терапии ривароксабаном (р = 0,0052). А вот в случае сравнения дабигатрана с апиксабаном риск развития больших кровотечений был аналогичным (р = 0,079), делая терапию пациентов с ФП препаратами двукратного приема более безопасной.

В практике работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии, созданного на базе УКБ No 1 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, на основе всего вышеизложенного мы предложили алгоритм персонифицированного подбора ППОАК в зависимости от «конкретных» характеристик пациентов. Отсутствие преимуществ ривароксабана над варфарином, за исключением более низкой частоты геморрагических инсультов в исследовании ROCKET-AF, не позволило ривароксабану завоевать более широкую нишу. Однако в одной из регистровых публикаций — анализе данных крупнейшей базы врачебных назначений США «Symphony Health Solutions (SHS) Patient Transactional Datasets» (май 2011 г.–июль 2012 г.) показано, что при назначении пациентам с ФП ривароксабана в дозе 20 мг в сутки имеется аналогичная с варфарином эффективность (HR 0,77; 95%-ный ДИ 0,55–1,09) и безопасность (HR 1,08; 95%-ный ДИ 0,71–1,64), но число венозных тромбоэмболий (ТГВ+ТЭ- ЛА) на 64% ниже, чем на варфарине (HR 0,36; 95%-ный ДИ 0,24-0,54; р < 0,001).

Это позволяет нам рассматривать ривароксабан как препарат выбора при наличии риска ТЭО как в артериальном (ФП), так и венозном (ТГВ+ТЭЛА) русле. В результате применения данной схемы за 2,5 года наблюдения за более чем 100 пациентами, принимающими ППОАК, не зафиксировано ни одного тромбоэмболического события и лишь 1 крупное кровотечение. Как и мы, в настоящее время большинство экспертов склоняются все-таки в большей степени к двукратному режиму дозирования применения новых пероральных антикоагулянтов. Кажущееся удобство однократного приема может быть существенным недостатком из-за того, что в реальной жизни пропуски дозы при однократном приеме дают гораздо большие «окна» без антикоагулянтной терапии. Тем не менее необходимо и дальше продолжать собирать и анализировать данные по применению ППОАК в рутинной клинической практике, чтобы не пропустить потенциальные «сигналы безопасности».

В качестве наиболее оптимального способа наблюдения за данной когортой пациентов предлагается рассмотреть создание кабинетов контроля за пациентами, получающими антикоагулянтную терапию. В качестве предикторов неблагоприятного применения антикоагулянтов можно отметить такие немодифицируемые факторы, как прогрессирование ХБП, наличие перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, высокий балл по шкале HAS-BLED и пожилой возраст, которые стоит учитывать при выборе антикоагулянтной терапии и последующем наблюдении за пациентами.

Опыт работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии продемонстрировал возможности улучшения качества наблюдения и ведения данной группы пациентов, большую приверженность к терапии, более низкое число геморрагических и тромбоэмболических событий. К сожалению, пока данный опыт не отражает реальных возможностей российского здравоохранения и показывает лишь модель, приближенную к идеальным условиям ведения данной группы пациентов.

Автор публикации

не в сети 3 дня

Редакция

Комментарии: 0Публикации: 588Регистрация: 11-07-2017

Добавить комментарий

Авторизация
*
*
Регистрация
*
*
*
Генерация пароля